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Après les Nazis, les Russes. En pleine guerre froide, après avoir réchappé d'une bande d'agents soviétiques Indy et son nouvel ami Mutt se mettent en route vers le Pérou, sur la piste du Crâne de Cristal d'Akator. Relique mystérieuse qui suscite depuis des siècles autant de fascination que de craintes, ce crâne est convoité car il permet de prendre... le contrôle absolu de l'univers. Le chef de la bande d'agents soviétiques n'est autre que la cruelle Irina Spalko. Indy et Mutt réussiront-ils à éviter que le Crâne de Cristal ne tombe entre ses mains ? Pour ce quatrième volet des aventures d'Indy, événement 2008, Harrison Ford s'est soumis à un entraînement et un régime très stricts pour revenir en pleine forme et réaliser lui-même un grand nombre de cascades.