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Le jour de son mariage, Susan Murphy reçoit une météorite... sur la tête ! Non seulement elle survit, mais à sa grande surprise elle se transforme en géante ! Neutralisée par l'armée, elle est conduite dans une prison top secrète. Re-baptisée Genormica, elle fait la connaissance de ses compagnons d'infortune : le brillant Dr Cafard, à tête d'insecte, l'hybride macho de singe et de poisson appelé Maillon Manquant, l'indestructible et gélatineux BOB et le gigantesque Insectosaure. L'heure de la délivrance ne tarde pas à sonner pour tous ces Monstres, car voici qu'un mystérieux et maléfique robot, échu d'une lointaine galaxie, se pose sur notre planète et se met à y causer de sérieux dégâts. Le Président décide d'enrôler les Monstres pour sauver le monde d'une destruction imminente...