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Jesse Custer, n'a rien de spécial. Il est simplement le prêtre presque malgré lui d'une petite ville du Texas habitée par une mystérieuse entité nommée Genesis. La fusion de Genesis et de son esprit lui donne le pouvoir de faire plier les gens à sa volonté. Jesse décide donc, avec sa petite amie, Tulip et un vampire irlandais nommé Cassidy, de se lancer dans une quête pour littéralement trouver Dieu